赤壁之战时，鲁肃力主抗曹，出使联合刘备，并协助诸葛亮、周瑜说服孙权。鲁肃为人忠厚老实，不忍周瑜陷害诸葛亮，多次协助诸葛亮脱险。

赤壁战后，鲁肃在诸葛亮的设计下，成为保人，将荆州“借”予刘备，此后多次讨要不成，处于两难的境地。周瑜去世后，鲁肃代周瑜成为水军都督，数年后病逝。

东汉建安十三年（208）赤壁大战之前，鲁肃为赞军校尉，随军协助周瑜筹划方略。 东汉建安十六年（211），周瑜卒，孙权即任命鲁肃为奋武校尉，代瑜领兵。 后，鲁肃官拜汉昌太守、偏将军， 建安十九年（214），转任横江将军。 建安二十二年（217），鲁肃不幸卒于军中。